14 | 12 | 2018

Миотубулярная миопатия: новые перспективы терапии

04.12.2018

Савельева-Кулик Н.А.
Редакция «Украинского медицинского журнала»
Резюме. Описаны возможности применения тамоксифена в блокировании прогрессирования заболевания

Актуальность
X-сцепленная миотубулярная миопатия — наиболее тяжелая из форм наследственных центроядерных миопатий, встречающаяся у 1:50 000 новорожденных мужского пола и приводящая к летальному исходу в течение первых двух лет жизни ребенка. Заболевание характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, а терапевтические возможности крайне ограничены и находятся на стадии разработки.

В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками Женевского университета (University of Geneva), Швейцария, совместно с их коллегами из Университета Страсбурга (University of Strasbourg), Франция, были обоснованы возможности применения тамоксифена, позволяющие как снизить темпы прогрессирования заболевания, так и повысить ожидаемую продолжительность жизни. Результаты, полученные в экспериментальном исследовании на животных, позволяют говорить о перспективах планирования будущих клинических испытаний с участием пациентов. Основные положения работы опубликованы в издании «Nature Communications» 19 ноября 2018 г.

Материалы и результаты исследования
Терапия миотубулярной миопатии до настоящего времени остается открытым вопросом, несмотря на непрерывные исследования и поиск возможностей в области генетических технологий. Однако даже при условии успеха генной терапии для обоснованных выводов об успешности клинических испытаний потребуются годы наблюдений. Это обстоятельство послужило импульсом к тому, что в новом исследовании ученые обратили внимание на изучение потенциала препарата, который и ранее был разрешен к терапевтическому применению, в надежде найти более быстрый способ противостояния клиническим проявлениям миотубулярной миопатии.

Известно, что тамоксифен — антагонист эстрогенов, долгое время применяемый в терапии рака молочной железы. Кроме того, отмечено, что указанное действующее вещество проявляет ряд эффектов, в том числе антиоксидантных, антимикотических, а также выступает в качестве митохондриального протектора. В предыдущем исследовании авторы применяли тамоксифен в модели мышечной дистрофии Дюшенна. Получены позитивные результаты, что послужило основой начала клинических испытаний, которые продолжаются и в настоящее время. Исходя из этого, ученые выдвинули гипотезу о том, что данное молекулярное соединение также может быть эффективно и при миотубулярной миопатии, при которой, несмотря на эквифинальность исхода, этиопатогенез имеет определенные отличия.

Комментируя работу, ведущий автор Элинам Гайи (Elinam Gayi), аспирантка Школы фармацевтических наук Женевского университета (UNIGE's School of Pharmaceutical Sciences), объяснила: «Развитие миотубулярной миопатии обусловлено мутацией гена миотубулярина и дефектом синтеза соответствующего фермента, трансформирующего липидные мессенджеры. В отсутствие указанного фермента протеин, известный как динамин 2, накапливается, способствуя развитию мышечной атрофии». Основываясь на этом факте, одним из направлений исследовательского проекта стал поиск возможностей модуляции динамина 2, применяя тамоксифен.

В условиях эксперимента лабораторным мышам с моделированной миотубулярной миопатией перорально в сочетании с пищевым рационом вводили тамоксифен. Проведена оценка эффективности трех дозировок действующего вещества: 0,03 мг/кг (1-я группа), 0,3 мг/кг (2-я группа) и 3 мг/кг (3-я группа). При этом максимальная дозировка соответствовала рекомендуемой в терапии рака молочной железы у людей. Терапия была начата с момента появления у животных первых симптомов заболевания — пареза нижних конечностей, наблюдаемого через 3 нед от начала эксперимента.

По итогам наблюдения получены следующие результаты. Животные контрольной группы с моделированным заболеванием не получали препарат и жили в среднем до 45 дней. У мышей, получавших препарат в минимальной дозе, продолжительность жизни составляла около 80 дней, возрастая до 120 дней при условии повышения терапевтической концентрации препарата до среднего уровня. И, наконец, у животных третьей группы, получавших препарат в максимальной дозе, выживаемость в среднем возрастала до 290 дней, а у отдельных особей — до 400 дней, что приблизительно в 7 раз выше по сравнению с мышами контрольной группы.
Кроме того, отмечено значимое замедление прогрессирования паретических изменений и атрофии, а у отдельных животных — и полное его прекращение. При этом зафиксировано устранение ранее наблюдаемого дефицита мышечной силы на 60% при объективной оценке состояния здоровых и больных мышей.

Выводы
Резюмируя итоги, авторы отметили, что основным вопросом научного поиска по-прежнему является обоснованность экстраполяции данных эффективности терапии на животных. Известно, что у людей начало заболевания приходится на период внутри­утробного развития. Это вносит определенные трудности в прогнозирование эффективности применения тамоксифена, назначаемого уже после рождения ребенка. Тем не менее, учитывая то, что препарат разрешен к применению в клинических исследованиях, ученые предположили, что определение терапевтического потенциала тамоксифена в подобном исследовательском формате станет возможным уже в ближайшее время.

https://www.umj.com.ua/